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| Numero: 3 - 2002 | ||
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Riassunto Abstract |
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Diagnostica per immagini nella embolia polmonare acuta (EPA) |
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Maurizio Zompatori, Valerio Di Scioscio, Nicola Sciascia, Matteo Mazzoli, Gianluca Torrisi, Michela Valentini
L'embolia polmonare acuta (EPA) non trattata comporta un'elevata mortalità (10-30%), che si riduce notevolmente (2%) nei casi diagnosticati e trattati in modo adeguato. Il rischio di grave emorragia da terapia anticoagulante è stimato intorno a 1-5% (mortalità 0,5%). I farmaci trombolitici non sono impiegati di routine, salvo che nei casi di embolia massiva con stato di shock. La loro somministrazione comporta rischi più elevati. Il filtro cavale, riservato in genere ai pazienti in cui è controindicata la terapia anticoagulante, comporta l'insorgenza di complicazioni nell'1% dei casi. La diagnosi clinica di EPA è notoriamente gravata da un numero eccessivo di falsi negativi e falsi positivi. Il quadro clinico tipico è presente soltanto nel 20% dei casi. La prevalenza di EPA nei pazienti ricoverati con questo sospetto diagnostico non supera il 30%. Il 60-80% delle EPA fatali non viene nemmeno sospettato dal clinico. Fa eccezione l'isolata esperienza di Miniati et al.[1], che attribuiscono all'associazione di segni clinici e radiologici elementari sensibilità e specificità sorprendentemente elevate (84% e 95%). L'anatomia patologica non ha tutte le carte in regola per essere considerata la pietra di paragone (gold standard) ideale. Piccoli emboli periferici possono sfuggire all'esame del patologo; non è sempre chiaro se l'evento embolico rappresenti la causa mortis e la reale prevalenza del fenomeno embolico può essere al più stimata con larga approssimazione. Il dosaggio del D-dimero (D-d) con test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) indica un processo tromboembolico in atto con elevata sensibilità (95%) e valore predittivo negativo ma, al pari di altri test diagnostici (come la scintigrafia perfusionale), è molto poco specifico (specificità 50% circa). Il D-dimero può dare risultato falsamente positivo in pazienti con neoplasie, traumi, interventi chirurgici recenti, sepsi. Se, al posto del test ELISA, il dosaggio del D-d viene eseguito con test rapido simpliRED, la malattia tromboembolica non può essere esclusa con certezza (valore predittivo negativo 80% circa). La gasanalisi arteriosa è normale nel 10% circa dei pazienti con EPA. Se il D-dimero e la gasanalisi arteriosa sono normali, la probabilità di EPA è molto bassa, tuttavia l'ipotesi embolica non può ancora essere formalmente esclusa. Recentemente, Rodger et al.[2] hanno segnalato che la combinazione del D-dimero negativo e di una frazione dello spazio morto alveolare <0,15 consente di escludere l'EPA con sensibilità e valore predittivo negativo del 98%. Se questi risultati verranno confermati, il semplice approccio proposto consentirebbe quanto meno di escludere l'EPA in un gran numero dei casi sospetti. L'ecocardiografia (transtoracica/transesofagea) ha sensibilità e specificità limitate, esplora solo le arterie centrali e non ha un ruolo clinico stabilito nella diagnosi dell'EPA, tuttavia segni ecocardiografici indiretti, come la ipocinesia ventricolare destra o la valutazione del rigurgito tricuspidale, possono aiutare a stimare la gravità di un episodio embolico già diagnosticato con altri mezzi. Il tentativo del gruppo PISA-PED[3]di stabilire in modo semplice, su base clinico-radiologica, la probabilità pre test di EPA, non sembra più valido del tradizionale approccio clinico globale, con aggiunta del dosaggio del D-dimero.
EPA e trombosi venosa profonda (TVP) sono un'unica malattia; anzi, l'EPA può essere considerata una complicanza della TVP. Nel 90% circa dei casi di EPA, la trombosi venosa è localizzata negli arti inferiori; negli altri, a livello addomino-pelvico o degli arti superiori (catetere venoso centrale). L'incidenza della TVP è 100 volte più elevata nei ricoverati, rispetto alla popolazione generale e va aumentando con l'età. Le TVP responsabili dell'EPA sono per lo più localizzate tra inguine e ginocchia; più raramente a livello delle vene pelviche o renali, della vena cava inferiore eccetera. Le TVP localizzate sotto il ginocchio di rado embolizzano, tuttavia, nel giro di qualche giorno, possono estendersi cranialmente, per poi eventualmente embolizzare. Il 50% dei pazienti con TVP prossimale sviluppa uno o più episodi di EPA, tuttavia meno di 1/3 dei pazienti con EPA accertata presenta sintomi o segni clinici di TVP. La TVP sintomatica recidiva in più del 20% dei casi, anche a distanza di anni dal primo episodio. Nella ricerca della TVP sintomatica, l'ecografia presenta elevata sensibilità e specificità ((95%). L'ecografia consente di valutare la progressione o la regressione del trombo e il rischio di embolia, che raddoppia se la testa del trombo è flottante (54% vs 24% secondo l'esperienza di Baud et al.)[4]. Con l'ecografia, si esplorano le vene addominali e pelviche, la vena femorale comune, femorale superficiale e poplitea, la confluenza della grande safena e la biforcazione tra femorale superficiale e profonda. Le vene surali non vengono studiate di routine per la maggior difficoltà di diagnosticare la TVP limitata al polpaccio e la bassa probabilità di embolia, a meno che un trombo non venga identificato a livello popliteo. L'ecografia ha valore diagnostico solo se positiva. La TVP è visibile con gli ultrasuoni nel 20% circa dei pazienti ricoverati per sospetta EPA e nel 40-70% di quelli con EPA provata dall'angiopneumografia o dalla scintigrafia. Negli altri casi, è verosimile che tutto il trombo sia ormai migrato (big bang theory). Ecco perché la negatività dell'ecografia non può escludere la diagnosi di EPA. Alcuni falsi negativi possono essere dovuti a varianti anatomiche (duplicazione delle vene poplitee o femorali) oppure a TVP addomino-pelvica o degli arti superiori, clinicamente non sospettata. La EPA origina dalle vene addomino-pelviche (non esplorabili o male esplorabili ecograficamente) nel 4-11% dei casi. Può essere utile eseguire, se persiste il sospetto clinico di TVP/EPA dopo una prima ecografia negativa, un controllo ecografia a distanza di 3-7 giorni perché, in qualche caso, i trombi, inizialmente limitati al polpaccio e non visibili, possono estendersi cranialmente ed embolizzare. L'esame ecocardiografico transtoracico è poco utilizzato nel sospetto di EPA, a parte il caso dell'embolia massiva e mette in luce segni indiretti di ipertensione arteriosa polmonare e sovraccarico ventricolare destro. L'ecocardiografia può aiutare nella diagnosi di patologia alternativa (per esempio, infarto acuto del miocardio) e nella valutazione prognostica dell'EPA già diagnosticata con altri metodi. Oggi, altre tecniche per immagini (tomografia computerizzata spirale e risonanza magnetica) possono mettere in risalto la TVP, nell'ambito di uno studio per EPA, con accuratezza simile a quella dell'ecografia e buon accordo interobserver. Recentemente, è stata anche proposta la tromboscintigrafia con Tc99m-apcitide o DMP 444, che dimostrano una sensibilità simile o superiore e una specificità analoga a quelle dell'ecografia nella diagnosi di TVP acuta, e possono essere usate dopo l'ecografia nei casi dubbi o in pazienti male esplorabili ecograficamente (edema, obesità)[5].
La radiografia del torace (Rx) nella EPA (come anche l'ecg) è quasi sempre anormale (>80%) ma, per la diagnosi esatta di EPA, sensibilità e specificità sono insoddisfacenti ( rispettivamente, 35% e 60% circa). I reperti più comuni sono rappresentati da opacità polmonari focali, sopraelevazione diaframmatica e ingrandimento cardiaco. Opacità pleuro-polmonari (per lo più, zone atelettasiche, aree edemato-emorragiche o infarti incompleti) si osservano nel 70% circa dei casi. Altri segni (come l'infarto completo) sono di riscontro più raro. Le opacità infartuali non si osservano sull'Rx prima di 10-24 ore dall'esordio clinico, talora più tardi. Il broncogramma aereo è in genere assente. Il versamento pleurico, modesto e monolaterale, si osserva in poco più del 30% (50% alla TC). Più analiticamente, il segno di Fleischner (dilatazione di una arteria polmonare centrale, talora associata a brusca amputazione del vaso knuckle sign) ha sensibilità pari al 16% e specificità pari all'80%. I valori corrispondenti del segno di Westermark (oligoemia regionale) sono 14 e 92% e per il segno della «gobba» di Hampton (indicativo di infarto completo) 22 e 82%. L'Rx può essere negativo in caso di EPA massiva. L'utilità dell'Rx consiste soprattutto nella esclusione di patologia alternativa; inoltre, aiuta a orientare il successivo work up. Saltuariamente, l'Rx può dare comunque orientamenti positivi. Gli infarti completi, generalmente dovuti a occlusione di arterie lombari o segmentali, si osservano di rado (10% circa degli episodi embolici), per lo più in caso di preesistente cardiopneumopatia. A posteriori, le modalità di risoluzione di un'opacità polmonare possono far pensare a un infarto polmonare (melting ice sign). Solo la metà degli infarti guarisce completamente; negli altri, residuano aspetti di fibrosi pleuropolmonare.
Questa tecnica è accreditata di un'elevata sensibilità nella diagnosi generica di EPA (98%) ma, per la dimostrazione di ogni singolo embolo, la sensibilità è inferiore (85% se totalmente occlusivo e addirittura 25% se parzialmente occlusivo). La specificità è scarsa. L'associazione di scintigrafia ventiloperfusionale ad alta probabilità e di alta probabilità clinica pre test comporta un valore predittivo positivo del 96% ma si riscontra solo nel 3% dei pazienti studiati. Analogamente, l'associazione di scintigrafia normale o a bassa probabilità e di bassa probabilità clinica pre test possiede un alto valore predittivo negativo ma si riscontra solo nel 10% dei casi[6]. Circa 1/3 di tutti i pazienti sottoposti a scintigrafia ventiloperfusionale nel sospetto di EPA ha un quadro scintigrafico decisivo (positivo, ad alta probabilità o normale). In 2/3, la scintigrafia è incerta (ma la percentuale supera il 70% nei pazienti con bronco pneumopatia cronica ostruttiva o con Rx del torace patologico). In questo gruppo di pazienti, la prevalenza di EPA (sulla base dell'esame angiografico) è pari al 25-30%. Tra i pazienti con EPA dimostrata mediante angiografia, la scintigrafia ventiloperfusionale risulta negativa nel 4-12% e solo nel 15% circa dà un risultato di alta probabilità. I falsi positivi di un esame scintigrafico ad alta probabilità non sono trascurabili (circa 10%). Solo il 15% dei pazienti con EPA (confermata dall'angiografia) presenta un quadro scintigrafico a elevata probabilità. Nella interpretazione degli esami ventiloperfusionale della categoria a probabilità intermedia, l'accordo interobserver non è elevato (70%); inoltre, l'interpretazione di questi esami è complicata. La scintigrafia ventiloperfusionale non dimostra direttamente gli emboli, non valuta bene la gravità dell'episodio embolico (burden embolico), non fornisce diagnosi alternative né informazioni sulle lesioni pleuropolmonari conseguenti all'EPA e non consente la diagnosi della TVP[5]. La scintigrafia ventiloperfusionale può presentare falsi positivi, per esempio da malattia venocclusiva, vasculite, sarcoma arterioso, mediastinite fibrosante, masse o adenopatie intratoraciche, tumori polmonari. I limiti provati della scintigrafia hanno indotto a ulteriori raffinamenti diagnostici, come l'adozione della SPECT, la ridefinizione di gruppi e criteri diagnostici oppure, con apparente paradosso, l'eliminazione dello studio di ventilazione per eseguire solo quello perfusionale, integrato dalla valutazione clinica. Quest'ultima proposta (PISA-PED) può migliorare l'accordo interosservatore e sembra aumentare l'accuratezza rispetto allo studio ventiloperfusionale classico (PIOPED)[7], tuttavia si associa ancora a un consistente numero di casi che ricadono nelle categorie intermedie (non diagnostiche). Il 20% dei pazienti con EPA non riceve la diagnosi corretta, e il 10% circa presenta studio perfusionale negativo (falsi negativi). L'associazione di una ecografia venosa negativa e di una scintigrafia ventiloperfusionale non diagnostica non consente di escludere la diagnosi di EPA[8].
E' una tecnica invasiva, costosa, di difficile accesso, cui i clinici sono riluttanti a far ricorso. Infatti, sono riportate complicanze nel 2-5%, decesso nello 0,1-0,5% e solo il 12% dei pazienti con sospetta EPA e quadro scintigrafico incerto viene sottoposto ad angiografia. Non fornisce diagnosi alternative. La percentuale di esami non diagnosticamente utili è simile a quella della TC (2-5%). L'angiopneumografia non presenta una sensibilità così elevata come si riteneva un tempo (dalla letteratura, sensibilità 98%, specificità 94%). I falsi negativi (anche in caso di embolia delle arterie centrali) non sono trascurabili (1-9%) e salgono al 25% per emboli isolati subsegmentali. Falsi positivi possono essere dovuti a tumori, a una precedente radioterapia eccetera[9]. L'accordo interobserver è buono per gli emboli centrali (80-90%), ma non eccellente. Lavori clinici e sperimentali indicano che la TC spirale può mettere in risalto emboli (anche centrali) non dimostrati dall'angiopneumografia e che l'accuratezza della TC multislice (TCMS) è uguale a quella dell'angiopneumografia anche nell'individuazione degli emboli subsegmentali (circa 30% di falsi negativi, con accordo interosservatore del 65%). Al momento, non disponiamo ancora di una metodica soddisfacente per la individuazione degli emboli più periferici. Del resto, la stessa prevalenza dell'EPA limitata alle piccole arterie è oggetto di discussione (6% nello studio PIOPED) e la rilevanza clinica di questi episodi non è chiaramente stabilita, se non, probabilmente, in pazienti con precedente cardiopneumopatia. Ricordiamo che ogni arteria subsegmentale riceve solo il 2% del flusso arterioso polmonare totale e che, anche normalmente, si verificano episodi sub clinici di embolia subsegmentale, che il polmone può adeguatamente affrontare e risolvere. In caso di EPA isolata subsegmentale, inoltre, la scintigrafia ventiloperfusionale dà quasi sempre risultato indeterminato o a bassa probabilità (95%).
Nell'individuazione degli emboli localizzati nelle arterie centrali (fino al IV ordine), la tomografia computerizzata spirale (TCS) presenta sensibilità e specificità elevate (circa 95%; 100% fino alle arterie lobari), con buon accordo interobserver (superiore a quello dell'angiografia e della scintigrafia) e ottimo valore predittivo negativo (analogo a quello dell'angiopneumografia e della scintigrafia) (tabella 1)[10, 11, 12].
| Scintigrafia ventiloperfusionale | TC spirale | Angiopneumografia | |
|---|---|---|---|
| Sensibilità | 98% | 95% (fino AA di IV ordine) | 98% (fino IV) |
| Specificità | 20-40% | 95% | 94% |
| Complicanze | - | - | ca. 2% |
| Mortalità | - | - | 0,1% |
| Facilità accesso | + | +++ | + |
| Diagnosi alternative | - | +++ | + |
| Costo | 1,5% | 1% (convenzionalmente) | 8% |
| Esami non diagnostici | 60% (90% in BPCO) | 3-5% | 3% |
| Accordo i/o | + | ++ | ++ |
| Ricerca tvp | - | +++ | - |
| Valutazione burden embolico | + | ++ | ++ |
| Valutazione lesioni pleuropolmolmonari | - | +++ | + |
In pratica, una TCS negativa esclude la possibilità di EPA clinicamente significativa nei 3-6 mesi successivi e consente di evitare la terapia anticoagulante inutile e potenzialmente dannosa. Il valore predittivo negativo della TC spirale è pari al 93% (se l'angiografia è utilizzata come gold standard) o al 96-99% (se, più correttamente, è impiegato come gold standard l'outcome clinico). Per le arterie periferiche, la sensibilità è più bassa (65%, con specificità variabile in letteratura tra 78 e 100%). Tuttavia, recenti lavori, basati sullo studio con TCMS, indicano un progresso, con sensibilità (70%. In teoria, la minore sensibilità della TCS a livello delle arterie periferiche può assumere qualche rilievo solo nei casi di EPA subsegmentale isolata, senza coinvolgimento delle arterie centrali. La TC Multi Slice consente la valutazione adeguata di una percentuale maggiore (e statisticamente significativa) di arterie subsegmentali, fino a quelle di V e VI ordine. Con questa tecnica, è oggi possibile individuare emboli di 2 mm in arterie di VII ordine. Studi sperimentali dimostrano che TC spirale ed angiopneumografia sono equivalenti nella individuazione di emboli, centrali o periferici[13, 14, 15]. I pochi falsi positivi e negativi possono essere dovuti a errori tecnici, artefatti o errori di interpretazione per varianti anatomiche, patologia toracica associata, linfonodi ilari. La TCS è molto più specifica della scintigrafia e comporta un numero nettamente minore di indagini non diagnostiche, specie in pazienti con Rx del torace anormale. Nel 90% dei casi indeterminati dopo scintigrafia ventilo-perfusionale la TC Spirale si rivela risolutiva. La TCS dimostra direttamente gli emboli, mette in luce (meglio dell'Rx) le lesioni pleuropolmonari, i segni del sovraccarico e dello scompenso del cuore destro. L'infarto polmonare ha una morfologia abbastanza tipica, meglio apprezzabile con TCS rispetto all'Rx, non capta il mezzo di contrasto salvo che, talora, in periferia e può essere associato a un alone edematoso o emorragico di densità intermedia. Spesso la TCS dimostra un vaso polmonare ispessito, collegato all'apice dell'opacità infartuale (vascular sign). La TCS fornisce diagnosi alternative (come: pnx, polmonite, edema, tumori, dissezione aortica eccetera) in 1/3 circa dei pazienti con sospetto clinico di EPA. Inoltre, la TCS può essere facilmente estesa allo studio del circolo venoso addomino-pelvico e periferico, per la ricerca della TVP, quando l'ecografia non sia stata eseguita in precedenza o sia risultata non diagnostica (one stop shop). L'esame TC Spirale delle vene degli arti inferiori può essere facilmente eseguito a completamento dello studio toracico, senza ulteriore iniezione di contrasto[16, 17]. La densità del sangue venoso deve essere superiore a quella del trombo (in media, il trombo fresco ha densità di 66 UH che scende, dopo 8 giorni, a 55 UH). Una delle tecniche più utilizzate consiste nella esecuzione di scansioni dello spessore di 5 mm con intervallo di 10 mm, dal cavo popliteo agli ili renali, iniziando 3 minuti dopo l'iniezione del contrasto per l'angioTC delle arterie polmonari. La fleboTC può evidenziare trombi venosi sfuggiti all'ecografia (in soggetti obesi o edematosi, per esempio) e dimostra TVP nel 5% dei pazienti con sospetto clinico di malattia tromboembolica e angioTC toracica negativa[18, 19]. La TCS è superiore alle altre tecniche non invasive per la determinazione del burden embolico; può mettere in risalto emboli centrali non del tutto occludenti, che sfuggono alla scintigrafia e persino all'angiografia[20]. La dose erogata al paziente nel corso dell'esame TC è inferiore a quella dell'angiopneumografia. La TC consente un preciso follow up della EPA, dimostrando la persistenza di residui embolici nel 70% dei casi a 6 settimane e nel 30% a vari mesi di distanza. La diagnosi di EP cronica può essere posta con 80% di sensibilità e 100% di specificità[21]. Gli emboli cronici appaiono applicati o incorporati nella parete interna dell'arteria, con angoli di raccordo ottusi. Possono essere presenti stenosi od ostruzioni brusche, dilatazioni sacciformi, pliche e setti (web). La TCS consente la diagnosi differenziale tra EPA e cuore polmonare cronico post embolico (che complica lo 0,5% dei casi di EPA che sopravvivono)[22, 23].
La risonanza magnetica (RM) con iniezione endovenosa del mezzo di contrasto presenta una accuratezza diagnostica simile a quella della TCS. La RM non è in grado di dimostrare emboli subsegmentali. Anche la RM consente l'esplorazione del circolo venoso nel corso di una sola indagine, tuttavia i limiti di accesso e i problemi di esecuzione corretta, limitano a tutt'oggi il ricorso a questa tecnica. La RM può consentire lo studio di perfusione (dopo iniezione endovenosa del contrasto) e di ventilazione (mediante inalazione di gas nobili iperpolarizzati con laser oppure O2 puro).
In conclusione, si può affermare che il work up per immagini della malattia tromboembolica oggi si fonda principalmente su Rx, ecografia e TC spirale (figura 1 e figura 2).
L'uso della scintigrafia (con sola scintigrafia perfusionale?) può essere riservato principalmente ai pazienti non precedentemente ricoverati, non affetti da pneumopatie croniche, con Rx negativa, D-d positivo e sospetto clinico di EPA. L'approccio diagnostico è dunque mutato rispetto a pochi anni fa e può essere ancora oggetto di profonde revisioni, legate al miglioramento della RM, all'introduzione di programmi di assistenza alla diagnosi con reti neurali (Computer-Aided Detection). La medicina nucleare potrebbe presto giovarsi dell'uso clinico di traccianti positivi per l'individuazione di trombi venosi freschi e anche di emboli polmonari (one stop shop medico-nucleare). La TC multislice e la TC con fascio di elettroni consentono di ottenere una mappa funzionale della perfusione polmonare regionale, sovrapposta alle normali immagini di angioTC. La tecnologia evolve in fretta. E' bene però ricordare che essa non è un valore in sé ma solo in quanto può facilitare e semplificare l'iter diagnostico, riducendo spese e rischi. Ulteriori studi di outcome e di management con valutazione delle diverse strategie diagnostiche sono necessari e vengono oggi ritenuti come il vero goldstandard sul quale paragonare i test diagnostici, al posto dell'angiografia, di cui sono ormai chiari i limiti. Inoltre, ogni algoritmo decisionale deve essere adattato alle specificità locali e alle difficoltà poste dal singolo caso, con un approccio tailored, che valuti sì le caratteristiche dei vari test e lo scenario bayesiano, ma sia anche capace di integrare la evidence based medicine con il sano e libero giudizio delle condizioni cliniche di quel particolare paziente. Nessuno, clinico o radiologo, può illudersi di poter capire tutto da solo, facendo a meno dell'apporto integrato delle altrui conoscenze ed esperienze.
| Potenziali conflitti d'interesse dichiarati: nessuno |
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