Numero: 3 - 2002

Riassunto Abstract
Introduzione Tecniche di termoablazione Modalità d'esecuzione Studi clinici Conclusioni Bibliografia Autori
Punti essenziali
L'incidenza dell'epatocarcinoma è in aumento negli ultimi anni, in relazione in particolare alla diffusione dell'infezione da virus dell'epatite C, con una incidenza stimata in Italia pari a circa 12.000 nuovi casi all'anno. L'epatite cronica e la cirrosi sono considerate condizioni predisponenti. Dal punto di vista evolutivo, l'epatocarcinoma presenta un ritmo di crescita estremamente variabile e la prognosi risulta influenzata in maniera significativa dalla malattia epatica sottostante; riguardo la terapia, la resezione chirurgica è considerata di prima scelta in caso di tumore singolo di piccole e medie dimensioni in pazienti con buona funzionalità epatica e senza ipertensione portale, pur essendo associata a una elevata incidenza di recidive, prossima al 100% a 5 anni. Il trapianto di fegato fornisce eccellenti risultati in termini di sopravvivenza e di assenza di recidive in pazienti selezionati. Tuttavia, la limitata disponibilità di donatori e la progressione della malattia in molti pazienti con HCC mentre sono in lista d'attesa ne riducono l'efficacia. Nella pratica clinica circa il 10-25% dei pazienti con HCC possono giovarsi di una terapia radicale; la termoablazione dei tumori epatici sfrutta l'effetto necrotizzante esercitato dal calore sui tessuti biologici e può essere indotta utilizzando diverse fonti di energia. Fra di esse, le onde a radiofrequenza sono le più utilizzate, per una serie di vantaggi operativi riconducibili essenzialmente alla possibilità di trattare efficacemente la lesione tumorale mediante l'infissione sotto guida ecografica di un singolo ago e generalmente in una unica seduta; gli studi finora condotti nel trattamento dell'epatocarcinoma con termoablazione con radiofrequenze forniscono dati incoraggianti, riportando percentuali di necrosi completa del 75-95%, con i risultati migliori ottenuti nei noduli inferiori a 3 cm e non trattati precedentemente. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi randomizzati su ampie casistiche di confronto fra termoablazione e alcolizzazione, considerata a tutt'oggi la tecnica di ablazione locale di riferimento, e possibilmente fra termoablazione e resezione chirurgica, con un'analisi sistematica dell'efficacia espressa in termini di necrosi completa e di sopravvivenza, del rischio di complicanze e del rapporto costo-benefici.

La termoablazione con radiofrequenze dell'epatocarcinoma

Stefano Gaiani, Natascia Celli, Fabio Piscaglia, Laura Cecilioni, Gabriele Donati, Luigi Bolondi

Introduzione

I tumori maligni del fegato, primitivi e secondari, rappresentano un tema di notevole rilevanza clinica ed epidemiologica. A partire dalla seconda metà degli anni ottanta, le conoscenze sulla storia naturale e sulla stadiazione di queste neoplasie sono notevolmente progredite e sono state proposte numerose opzioni terapeutiche in alternativa alla terapia chirurgica, nei casi in cui questa sia controindicata o presenti un rischio elevato. Fra queste, hanno suscitato recentemente un notevole interesse le tecniche di termoablazione percutanea, che soprattutto con l'impiego delle radiofrequenze costituiscono un'alternativa all'alcolizzazione percutanea. L'epatocarcinoma (HCC) è al quinto posto fra le principali neoplasie nel mondo e ha registrato un sensibile aumento negli ultimi anni, in relazione in particolare alla diffusione dell'infezione da virus dell'epatite C. Nel 1990 sono stati stimati 437.000 nuovi casi nel mondo[1], mentre in Italia l'incidenza è stimata in circa 12.000 nuovi casi all'anno. L'epatite cronica e la cirrosi sono considerate condizioni predisponenti. Dal punto di vista evolutivo, l'HCC presenta un ritmo di crescita estremamente variabile[2] e la prognosi risulta influenzata in maniera significativa dalla malattia epatica sottostante[3]. Riguardo la terapia, la resezione chirurgica è considerata di prima scelta in caso di tumore singolo di piccole e medie dimensioni in pazienti con buona funzionalità epatica e senza ipertensione portale[4], pur essendo associata a una elevata incidenza di recidive, pari all'83-100% a 5 anni[5, 6, 7]. Il trapianto di fegato fornisce eccellenti risultati in termini di sopravvivenza e di assenza di recidive in pazienti selezionati[8]. Tuttavia, la limitata disponibilità di donatori e la progressione della malattia in molti pazienti con HCC mentre sono in lista d'attesa, riducono l'efficacia di questa scelta terapeutica[9]. Nella pratica clinica, soltanto il 10-25% dei pazienti con HCC possono giovarsi di una terapia radicale.

Tecniche di termoablazione

L'impiego della termoablazione nel trattamento dei tumori epatici sfrutta l'effetto necrotizzante esercitato dal calore sui tessuti biologici. E' noto, infatti, che temperature di 43-45 °C producono un danno reversibile degli enzimi cellulari che diviene irreversibile per tempi di esposizione superiori ai 25 minuti[10] L'entità della lesione è tanto più evidente nei tessuti ad alto grado di proliferazione come i tumori. Temperature superiori ai 60 °C determinano in pochi minuti una necrosi coagulativa dei tessuti, mentre a temperature superiori a 100 °C si verificano rapidamente fenomeni di evaporazione e successiva carbonizzazione. L'ipertermia della lesione tumorale può essere indotta mediante diverse fonti di energia, quali le onde a radiofrequenza, le microonde e il laser. Queste tecniche prevedono l'introduzione di un ago elettrodo o di una fibra laser all'interno della neoplasia per indurre l'effetto termico. Le onde a radiofrequenza (RF) comprendono una banda di radiazioni elettromagnetiche suddivise in onde a bassa frequenza (<300 kHz), a media frequenza (<3 MHz), ad alta frequenza (<300 MHz) e microonde (2.500 MHz). Si utilizzano solitamente generatori con un frequenza di 480-500 kHz. In un circuito elementare monopolare, l'elettrodo attivo è costituito dall'estremità dell'ago posto all'interno della lesione epatica, mentre l'elettrodo dispersivo è costituito da una piastra posta sulla superficie cutanea della coscia. L'elettrodo, cioè la punta esposta dell'ago, determina il passaggio di una corrente alternata al tessuto circostante con agitazione degli ioni e conseguente riscaldamento resistivo del tessuto. Con questa tecnica si utilizzano solitamente aghi di 1,2 millimetri di calibro. Le microonde hanno un meccanismo d'azione analogo a quelle delle onde a RF, determinando un riscaldamento del tessuto attraverso la polarizzazione delle molecole conseguente al passaggio di onde elettromagnetiche ad alta frequenza (2.450 MHz). Esse sono state utilizzate in alcuni studi preliminari con risultati promettenti[11, 12] anche se necessitano dell'impiego di aghi di calibro maggiore (14 G, pari a 1,6 mm). Il laser è una sorgente che produce un fascio monocromatico, collimato e coerente di radiazioni elettromagnetiche, in grado di trasmettere elevate quantità di energia in maniera estremamente precisa e focalizzata. La fonte di energia laser maggiormente utilizzata in ambito medico è in Nd-YAG laser, che emette un fascio di fotoni con lunghezza d'onda di 1.064 nm. L'energia dei fotoni viene assorbita dal tessuto epatico sotto forma di energia termica. Il fascio laser viene condotto all'interno della lesione mediante una o più fibre ottiche di 0,2-0,6 millimetri di calibro, inserite in aghi sottili tipo Chiba. L'area di necrosi determinata da ogni singola fibra è, tuttavia, abbastanza limitata[13] e la distruzione di una lesione di 3 cm richiede l'introduzione contemporanea di più fibre (di solito 4) utilizzando un beam-splitter, che permette di suddividere l'energia del fascio laser in 4 fibre ottiche[14]. Un'importante limitazione comune a tutte le tecniche di termoablazione è rappresentata dalla ridotta estensione dell'area di necrosi coagulativa che si ottiene con una singola sessione di trattamento. Infatti, utilizzando un ago-elettrodo RF convenzionale di 1 mm di calibro, si ottiene una necrosi con un diametro di circa 1,6 cm[15, 16]. Studi condotti su tessuto epatico e muscolare, hanno identificato i fattori che influenzano l'estensione dell'area di necrosi, che risulta correlata al diametro dell'ago-elettrodo, alla lunghezza della punta esposta e alla durata dell'applicazione dell'energia termica e, in ultima analisi, alla temperatura media locale ottenuta durante la procedura[17]. Una necrosi ottimale viene ottenuta con temperature fra i 70 e i 95 °C, mentre per temperature superiori ai 100 °C si verificano fenomeni di carbonizzazione del tessuto, che comportano un aumento eccessivo dell'impedenza tessutale, limitando conseguentemente la trasmissione di energia termica e l'area di necrosi. Un altro fattore che influenza l'estensione della necrosi è costituito dai fenomeni di convezione tessutale in relazione alla dispersione del calore operata dal flusso sanguigno nei tessuti tumorali e peritumorali[18, 19]. Per aumentare l'area di necrosi, sono stati sperimentati diversi accorgimenti tecnici, alcuni dei quali rivolti ad aumentare la superficie radiante, come l'infissione di elettrodi multipli[20], l'impiego di due elettrodi con tecnica bipolare, che ha peraltro lo svantaggio di determinare una necrosi di forma ellittica, scarsamente corrispondente alla reale forma rotondeggiante del tumore[21], l'impiego di aghi provvisti di uncini che fuoriescono dalla punta dell'ago all'interno del tumore[22], o l'impiego di elettrodi con tre aghi coassiali (cluster) distanziati di 5 mm uno dall'altro[23]. La conducibilità elettrica e termica del tessuto tumorale può essere aumentata mediante l'infusione di soluzione fisiologica all'interno del tumore durante il trattamento. Questa procedura si è dimostrata in grado di produrre sperimentalmente lesioni superiori a 5,5 cm[24], tuttavia presenta lo svantaggio di determinare un focolaio di necrosi di forma irregolare e di estensione difficile da prevedere[25]. Per prevenire i fenomeni di carbonizzazione e il conseguente aumento dell'impedenza tessutale, è stata proposta l'applicazione di corrente RF pulsata, che aumenta la dismissione di energia termica nel tessuto attorno all'elettrodo mediante brevi periodi di dissipazione del calore[26]. Un'importante innovazione in questo ambito è rappresentata dall'impiego di aghi provvisti di un sistema di raffreddamento con soluzione fisiologica a 0 °C, che scorre in canalicoli coassiali interni all'elettrodo stesso[27, 28]. Al fine di limitare la dispersione di calore determinata dal flusso ematico tumorale e peritumorale, è stata proposta l'associazione della termoablazione con l'occlusione del flusso arterioso con catetere a palloncino o con l'embolizzazione dell'arteria segmentaria[29].

Modalità d'esecuzione

Fra le tecniche di termoablazione, la più utilizzata è quella che impiega le radiofrequenze come sorgente di energia termica, per una serie di vantaggi operativi riconducibili essenzialmente alla possibilità di trattare efficacemente una lesione tumorale mediante l'infissione di un singolo ago. La procedura di termoablazione con radiofrequenze viene eseguita, solitamente, introducendo l'ago-elettrodo per via percutanea sotto guida ecografica, che è la modalità più semplice ed economica (figura 1).

Figura 1. Il trattamento di termoablazione con radiofrequenze viene eseguita introducendo l'ago-elettrodo per via percutanea sotto guida ecografica. (back)

E' peraltro possibile effettuare la manovra anche sotto guida TC o RM, pur risultando tali modalità più complesse e costose senza offrire vantaggi oggettivi. Nel corso della manovra, eseguita sotto guida ecografica, si produce una nuvola iperecogena dovuta ai fenomeni di vaporizzazione, che tende a mascherare talvolta i confini della lesione e non fornisce indicazioni precise sull'estensione della necrosi (figura 2).

Figura 2. Trattamento di termoablazione di piccolo nodulo di epatocarcinoma del lobo destro epatico. Una volta identificata la lesione da trattare (A), l'ago-elettrodo viene inserito al suo interno sotto guida ecografica (B) e si attiva successivamente il generatore di radiofrequenze: durante il trattamento i fenomeni di vaporizzazione associati all'effetto termico determinano la formazione di un'area iperecogena (C) che si estende progressivamente a tutto il nodulo (back)

Nel caso di lesioni di dimensioni maggiori, che richiedano posizionamenti multipli dell'ago, esso deve essere inserito inizialmente nelle porzioni più profonde e, quindi, retratto nella parte più superficiale del tumore per evitare che la modificazione dell'aspetto ecografico determinata dal trattamento mascheri le porzioni residue del tumore da trattare. Il paziente viene sottoposto a una sedazione cosciente con fentanyl o midazolam somministrati per via endovenosa, modulata in base alla tolleranza alla manovra. Raramente, nel caso di lesioni grandi o di ridotta tolleranza al dolore, si ricorre all'anestesia generale. Le dosi di energia e i tempi di applicazione vengono adattati sulla base delle dimensioni della lesione e delle modificazioni dell'impedenza tissutale, che, se troppo elevata, produce quei fenomeni di carbonizzazione che impediscono la diffusione del calore e l'estensione della necrosi. Per tumori di dimensioni fino a 3 cm di diametro si utilizzano solitamente correnti di 1.000-1.500 mA con tempi di esposizione di 8-12 minuti. Il controllo dell'efficacia del trattamento viene effettuato solitamente mediante TC spirale con mezzo di contrasto o RM, effettuate a distanza di un mese (figura 3).

Figura 3. L'efficacia del trattamento può essere verificata mediante la TC spirale. Nell'immagine riportata in alto, il nodulo di epatocarcinoma appare iperintenso in fase arteriosa. Dopo il trattamento di termoablazione con radiofrequenze si osserva l'assenza di enhancement del contrasto, che corrisponde all'area di necrosi, con la persistenza di una porzione di attività residua periferica (back)

L'assenza di enhancement in fase arteriosa dopo iniezione di mezzo di contrasto viene considerata indicativa di necrosi completa. Va tuttavia sottolineato che, in una percentuale dell'8-14% di casi in cui era presente tessuto tumorale residuo al controllo TC effettuato a 6 mesi, la TC a un mese risultava falsamente negativa[30, 31]. L'ecografia eseguita con tecnica convenzionale non fornisce informazioni accurate nel definire gli esiti della RF, mentre studi preliminari basati sull'utilizzo di nuove modalità ecografiche, quali il power Doppler[31] e l'ecografia con imaging armonico associate all'impiego di mezzo di contrasto ecografico, sembrano fornire risultati estremamente interessanti nel valutare l'estensione della necrosi e nell'identificare eventuali foci residui di tessuto tumorale, guidando di conseguenza i trattamenti successivi di ablazione (figura 4) [30, 31, 32].

Figura 4. L'ecografia con imaging armonico e mezzo di contrasto permette di identificare il pattern microvascolare della lesione tumorale. Prima del trattamento il nodulo di epatocarcinoma appare tipicamente iperecogeno in fase arteriosa, per l'assunzione precoce del mezzo di contrasto ecografico (A). Dopo 24 ore dal trattamento, la necrosi determina una netta ipoecogenicità del nodulo in fase arteriosa, contornato da un cercine iperecogeno che corrisponde all'iperemia reattiva del tessuto peritumorale (B). (back)

Studi clinici

Nell'arco di pochi anni sono già stati pubblicati numerosi studi sull'impiego della termoablazione nei tumori primitivi del fegato, soprattutto utilizzando la radiofrequenza, che al momento sembra essere la tecnica più affidabile ed efficace. I dati disponibili riguardano soprattutto la sicurezza e l'efficacia a breve termine della tecnica, mentre non sono ancora disponibili dati relativi ai risultati a lungo termine confrontati con la resezione chirurgica o con l'alcolizzazione percutanea, che resta la tecnica locoregionale di riferimento. Molti degli studi finora pubblicati sono da considerare preliminari e riportano serie limitate di pazienti con periodi di follow up di pochi mesi e senza un gruppo di controllo (vedi tabella 1)[22, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 38].

Nello studio di Rossi et al[22] vengono riportati i dati relativi a 50 pazienti con noduli inferiori a 35 mm, di cui 39 con HCC e 11 con metastasi, trattati con elettrodo mono e bipolare, con un numero medio di 3,3 sessioni per nodulo. Nel gruppo con HCC il follow up medio era di 22 mesi, con una percentuale di recidive del 41% e una sopravvivenza a 2 e 3 anni rispettivamente del 86% e del 68%. In una serie successiva, Rossi et al[33] hanno trattato 37 pazienti di cui 23 con HCC e 14 con metastasi, utilizzando un ago a uncini, con un numero medio di 1,4 sessioni per nodulo. Con un follow up medio di 10 e 12 mesi viene riportata una sopravvivenza libera da malattia nel 71% degli HCC e nel 18% dei pazienti con metastasi. Francica e Marone[36] riportano i dati relativi a 15 pazienti con 20 noduli di HCC, con una percentuale di necrosi completa del 75% dopo un singolo trattamento e del 90% dopo un secondo trattamento. La percentuale di recidiva a 15 mesi è risultata in questa casistica pari al 33%. La serie più ampia pubblicata è quella di Livraghi et al[34]che ha trattato 86 pazienti con HCC di dimensioni inferiori a 3 cm in uno studio randomizzato di confronto fra termoablazione con RF (42 pazienti) e alcolizzazione (44 pazienti), riportando una necrosi completa nel 90% dei casi trattati con RF rispetto all'80% nei pazienti trattati con alcolizzazione. In questo studio, si mette in risalto peraltro una significativa differenza riguardo la complicanze, che si sono verificate nel 10% dei casi trattati con RF e in nessun caso trattato con alcolizzazione. In uno studio successivo, Livraghi et al[37] riporta l'esperienza relativa al trattamento di HCC di dimensioni maggiori di 3 cm, riportando una percentuale di necrosi completa del 61% nei noduli fino a 5 cm e del 24% nei noduli di dimensioni maggiori a 5 cm. Questi dati indicano che l'efficacia della termoablazione è elevata nei noduli di piccole dimensioni, ma si riduce notevolmente nel caso di noduli di dimensioni superiori ai 3 cm. Una alternativa efficace nel caso di noduli di HCC > 3 cm può essere rappresentata dall'impiego di terapie combinate. In uno studio recente Rossi et al[29] hanno trattato 62 pazienti con noduli di HCC di 3,5-8,5 cm di diametro, utilizzando la termoablazione con RF combinata alla occlusione dell'arteria epatica effettuata con catetere a palloncino o con spongel. A distanza di 1 anno dal trattamento viene riportata una percentuale di necrosi completa dell'82%. Questi dati suggeriscono che la combinazione delle due tecniche è altamente efficace, in quanto oltre a sommare la necrosi indotta dalle singole procedure, aumenta il volume della lesione termica, riducendo la dispersione di calore attraverso i vasi tributari embolizzati. Nello stesso studio viene peraltro riportata una percentuale di recidiva globale intraepatica del 45%, che sottolinea i limiti insiti in tutte le terapie dell'HCC a eccezione del trapianto di fegato, a causa dell'evoluzione della malattia tumorale, che tende ad assumere un andamento via via più aggressivo nel tempo. A questo proposito, dati preliminari del nostro gruppo indicano come la percentuale di recidiva dopo termoablazione RF sia significativamente più elevata nei pazienti con HCC già sottoposto in precedenza ad altre terapie rispetto ai pazienti con prima diagnosi di HCC, non trattati precedentemente (tabella 2)[38].

Un limite è rappresentato dall'incidenza di complicanze minori e maggiori, che è risultata significativamente più elevata rispetto alla alcolizzazione (10% vs 0%) nello studio di Livraghi et al[34]. Un rischio estremamente elevato (12%) di disseminazione neoplastica dopo termoablazione RF è stato riportato in uno studio recente[39], anche se questo dato non è confermato da altri autori[40, 41].

Conclusioni

Alla luce dei dati attualmente disponibili, la termoablazione RF è una tecnica emergente che offre prospettive terapeutiche interessanti nel trattamento del piccolo nodulo di HCC, con alcuni vantaggi rispetto alle tecniche consolidate quali l'alcolizzazione, identificabili soprattutto nella possibilità di trattare noduli di dimensioni fino a 3 cm in una singola seduta. Tuttavia, al momento non è dimostrata una superiorità inequivocabile della termoablazione rispetto ad altre tecniche e, in particolare, rispetto all'alcolizzazione, che deve essere considerata a tutt'oggi la tecnica di riferimento fra i trattamenti locoregionali[42]. Sono necessari ulteriori studi randomizzati su ampie casistiche di confronto fra termoablazione e alcolizzazione e, possibilmente, fra termoablazione e resezione chirurgica, con un'analisi sistematica dell'efficacia espressa in termini di necrosi completa e di sopravvivenza, del rischio di complicanze e del rapporto costo-benefici.

Potenziali conflitti d'interesse dichiarati: nessuno

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