Numero: 3 - 2002

Riassunto Abstract
Introduzione Fattori di rischio Screening nella popolazione a rischio medio Difficoltà nello sviluppo di programmi di screening e conclusioni Bibliografia Autori
Punti essenziali
Le neoplasie carcinomatose del retto-colon sono le neoplasie maligne statisticamente a maggiore incidenza dopo il cancro del polmone; colpiscono maggiormente soggetti oltre i 50 anni d'età e soggetti più giovani a rischio (con eredità familiare di neoplasia del colon); sono prevenibili, poiché la scoperta di un polipo adenomatoso da cui originano o una neoplasia in fase iniziale e la loro asportazione ne elimina la causa e la diffusione; gli esami atti a scoprire le lesioni preneoplastiche e a eseguine l'asportazione sono la ricerca del sangue e la rettosigmoidocolonscopia; da ciò, la necessità di programmi di screening specifici a livello locale e regionale.

Il cancro del colon: una neoplasia prevenibile. Importanza dello screening nei soggetti a rischio

Pier Roberto Dal Monte

Introduzione

Il cancro del colon e retto (CCR) è una delle neoplasie a più elevata incidenza nel mondo occidentale, rappresentando la seconda causa di morbilità e morbosità per neoplasia in ambedue i sessi sia in Europa sia negli Stati Uniti[32, 47]. Nel mondo, il CCR rappresenta il 9,4% di tutti i tumori nell'uomo e il 10,1% nelle donne. Il cancro del retto-colon ha un'incidenza nella popolazione italiana di 34.000 nuovi casi l'anno, con una mortalità elevata (circa 19.000 decessi). Pertanto, è da ritenersi la seconda causa di morte per tumore dopo il polmone (30.000 decessi)[34]. Questo dato indica che il cancro del colon può essere considerato anche una delle grandi emergenze nazionali, sia in termini di malattia sia in termini di costi sociali ed economici, tanto che era stato posto nel Piano sanitario nazionale 1998-2000, come una delle priorità d'intervento, senza peraltro che fossero dati indirizzi su programmi di prevenzione. A queste prime enunciazioni si è rimediato col Piano oncologico nazionale del Ministero della sanità, pubblicato recentemente, che indica, essendo un piano mirato di prevenzione, le linee guida per diminuire l'incidenza del cancro del colon e retto insieme con quello del polmone, della mammella e della prostata. Un tipo di tumore, quello del colon retto, altamente prevenibile, come vedremo di seguito, già nelle fasi preneoplastiche maligne, ma anche con una diagnosi precoce del cancro stesso, qualora già sviluppato, ma non ancora diffuso, poiché la sua asportazione aumenta molto le chances di un'eradicazione totale senza diffusione metastatica[3, 13]. Che ciò sia vero è documentato da numerosissime ricerche, non ultima una grande multicentrica degli Stati Uniti[6]. Lo scopo di questo lavoro è quello, quindi, di valutare, oltre i fattori di rischio, i mezzi attraverso i quali si può fare un'efficace opera di prevenzione, ormai non più eludibile.

Fattori di rischio

I fattori di rischio del CCR che devono essere ricordati sia per un'eventuale prevenzione primaria sia, ovviamente, per una diagnosi precoce, sono molti. Innanzitutto, l'appartenenza al mondo occidentale (quindi, oltre a generici fattori genetico/ambientali, importante è lo stile di vita caratterizzato da l'elevato apporto calorico, mentre limitativa è una dieta adeguata povera di grassi e proteine della carne, ricca di vegetali e di vitamine come l'acido folico), così come l'abitudine al fumo e l'abnorme consumo di alcol. Una particolare importanza rivestono invece i fattori genetici specifici, soprattutto quelle forme come la poliposi familiare e il cancro del colon ereditario non poliposico, che quasi invariabilmente sono trasmesse per via ereditaria diretta, mentre un minore impatto sullo sviluppo del cancro hanno malattie croniche infiammatori di lunga durata, come la rettocolite ulcerosa. Per ciò che riguarda l'età, l'incidenza è prevalente oltre i 50 anni aumentando progressivamente sino a raggiungere il suo picco dopo i 70 anni con età media d'insorgenza sui 68 anni. Una storia familiare di CCR aumenta il rischio anche nelle fasce d'età tra i 40 ed i 50 anni e questo deve essere tenuto in debito conto nei programmi di screening, i quali, in questi gruppi, devono iniziare anche prima di quell'età. Il tumore del colon insorge in un polipo adenomatoso in circa il 90% dei casi, con una sequenza che porta dal polipo adenomatoso al cancro che si sviluppa in circa 10 anni. Per questo, l'identificazione e asportazione di polipi adenomatosi è in grado di interrompere tale sequenza, e questo è documentato anche dalla prova di un'incidenza minore negli Stati Uniti del CCR in questi ultimi anni: particolarmente tra la popolazione sottoposta a esami di diagnosi precoce, come il sangue occulto e l'endoscopia[41]. Diminuzione variabile dal 18 al 33% secondo la sensibilità della tecnica impiegata, ma anche per effetto dell'onda lunga, provocata nel mondo dalla diffusione della colonscopia, quale esame ormai quasi di routine[23, 37]. Da questi dati si può arguire, tuttavia, che, data l'ancora alta incidenza di questo tipo di tumore, la diagnosi avviene ancora raramente nelle sue fasi iniziali, quando l'intervento potrebbe portare a guarigione il paziente e quindi lo screening programmato del carcinoma colon-rettale è attualmente l'unico vero mezzo che permette di ridurre non solo la mortalità, ma anche l'incidenza della neoplasia. Ma quali sono in pratica gli esami più efficaci per rendere utile uno screening per il CCR e quando devono essere eseguiti, e in quali soggetti? A queste domande risponderemo più dettagliatamente di seguito, valutando i risultati ottenuti da studi specifici e multicentrici che sono stati eseguiti ovviamente nei soggetti con rischio medio, poiché va da sé che quelli con rischio elevato seguono un percorso diagnostico specifico e non mediabile[7, 14, 12, 17, 23, 25, 30, 46] (tabella 1 e tabella 2).

Screening nella popolazione a rischio medio

Per rischio medio si intende la popolazione sopra i 50 anni che non ha altri fattori di rischio oltre all'età, in questi soggetti gli esami fondamentali sono il sangue occulto, la rettosigmoidoscopia e la colonscopia[48].

Sangue occulto fecale

Il test si basa sul presupposto che le neoplasie maligne e i polipi sanguinano più facilmente della mucosa normale, e che quindi la scoperta del sangue occulto nelle feci porta alla diagnosi in una fase precoce. Il sanguinamento di solito è intermittente e il sangue è distribuito in maniera non uniforme nelle feci. La quantità di sangue tende ad aumentare con le dimensioni della lesione ed il suo stadio di sviluppo. I polipi più piccoli sanguinano raramente, mentre quelli di dimensioni superiori sanguinano spesso. Effettuare più prelievi e ripetere il test negli anni aumenta la probabilità di rilevare lesioni. In caso di positività il paziente viene avviato all'indagine di II livello che è rappresentata dalla colonscopia che permette la diagnosi, il prelievo bioptico e l'asportazione del polipo[1, 8, 15, 16, 22, 43]. Sono disponibili diversi tipi di test per la ricerca del sangue occulto nelle feci: quello immunologico e quello al guaiaco (Hemoccult), questo è quello più usato perché di più pratico e di più facile esecuzione anche se lievemente meno sensibile. Ricordiamo che il test non fornisce informazioni sulla quantità di sangue perso e che non è specifico per polipi o neoplasie maligne, perché altre lesioni dell'apparato digerente (lesioni gengivali, emorroidi eccetera) possono causare sanguinamento e quindi positività all'esame. Il test può risultare positivo anche perché alcune sostanze (carne rossa, batteri, alcuni tipi di verdura e frutta) possono dare falsa positività. Inoltre, anche l'assunzione di alcuni farmaci quali l'aspirina può causare sanguinamento e quindi positività del test in assenza di tumore. Sono possibili anche falsi negativi (test negativo in presenza di tumore), perché le lesioni sanguinano in maniera intermittente e imprevedibile, e il sangue non può essere presente nel campione in quel momento (questo è il motivo per cui si consigliano prelievi diversi e ripetuti). Anche la vitamina C e l'assunzione di ferro possono essere causa di falsi negativi, proprio perché la vitamina C interferisce con la reazione, mentre il ferro ne rende difficile la lettura.

Sensibilità e specificità del test

Ricordiamo che la sensibilità del test è definita dal numero di soggetti che sono stati identificati correttamente dal test di screening (veri positivi/tutti coloro che hanno malattia). La sensibilità della ricerca del sangue occulto fecale per il CCR varia dal 40% al 60%. La specificità di un test è, invece, il rapporto tra il gruppo dei soggetti sani correttamente identificati dal test di screening (veri negativi) e il numero totale dei soggetti senza malattia (veri negativi + falsi negativi). La specificità del sangue occulto fecale per il CCR varia dal 70% al 99%. Se il test è troppo sensibile diminuisce la sua specificità sottoponendo la popolazione a un eccesso di colonscopie.

Limiti e vantaggi del test

Il test del sangue occulto fecale è la sola strategia di prevenzione che è stata valutata in trial randomizzati. Questa tecnica, seguita dalla colonscopia nei positivi, è associata al 33% di riduzione della mortalità per CCR (rischio relativo 0,67 nello studio Minnesota) eseguita con il test al guaiaco sottoposto a reidratazione e al 15-18% (rischio relativo 0,85 nello studio del Regno Unito) di riduzione della mortalità se viene effettuata ogni due anni senza reidratazione[29, 31, 44]. Studi caso-controllo giapponesi e italiani mettono in luce una riduzione di mortalità del 50-60% negli utenti sottoposti a screening annuale o ogni due anni con test immunologici. Nella revisione sistematica degli studi randomizzati, si riporta una riduzione significativa della mortalità del gruppo invitato a screening che raggiunge il 23% per i soggetti effettivamente sottoposti ad almeno una procedura di screening. Da questa revisione si chiarisce inoltre come il test del sangue occulto, anche se eseguito a intervalli biennali, può evitare un decesso per CCR ogni 747-1.173 soggetti che lo eseguono. Per ciò che riguarda l'efficacia dello screening, essa viene misurata da una maggior incidenza nel gruppo di screening dei cancri in stadio precoce secondo Dukes. La sopravvivenza, infatti, è legata allo stadio al momento della diagnosi con un 94% di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con malattia localizzata contro il 9% di sopravvivenza quando la malattia è metastatizzata. L'analisi costo-efficacia dello screening con sangue occulto attribuisce un costo misurato in termini di unità di effetto ottenuto (per anno di vita salvata). Nell'analisi eseguita dalla scuola di Harvard nel 1995 lo screening del CCR ha avuto un costo per anno di vita salvata paragonabile a quello di uno screening oncologico già consolidato come lo screening mammografico. Come si è accennato, l'efficacia della ricerca del sangue occulto fecale è legata alla presenza di falsi positivi e di falsi negativi in caso di carcinoma, ma soprattutto alla bassa sensibilità in caso di adenoma, per cui l'American Cancer Society ha deciso di non raccomandarlo come singolo test. Essa, infatti, può ingenerare un falso senso di sicurezza e quindi ritardare la diagnosi in presenza di sintomi[33, 40]. I vantaggi della tecnica sono legati a una buona accettabilità o compliance da parte del soggetto alla sua ripetibilità nel tempo. La compliance potrebbe aumentare sopra valori medi del 40% immettendo nel programma i medici di medicina generale come componente attiva dell'organizzazione: convocazione degli utenti al proprio ambulatorio, distribuzione del test, effettuazione dei richiami. Gli utenti con sangue occulto positivo vengono avviati ad approfondimento diagnostico: colonscopia totale e, se incompleta, clisma opaco doppio contrasto.

Rettosigmoidoscopia

La rettosigmoidoscopia eseguita con strumento flessibile di circa 50 cm di lunghezza, come screening del cancro del colon retto, è raccomandata in quanto studi epidemiologici hanno mostrato che la maggior parte delle neoplasie si localizza nel retto-sigma e nell'ultima parte del discendente

Tuttavia, solamente pochi studi caso-controllo hanno dimostrato una riduzione di mortalità per CCR tramite rettosigmoidoscopia come esame di screening e limitatamente al tratto di colon esaminato. Lo studio più significativo è quello di Selby[42], che mette in luce come l'esame eseguito in questo contesto nell'arco di 10 anni riduce l'incidenza e la mortalità per CCR. Questi risultati non sono stati efficaci se la neoplasia era localizzata nelle sedi non raggiungibili con il rettosigmoidoscopio. Tale strategia di screening raccomandata negli Stati Uniti, in quanto la rettosigmoidoscopia può essere eseguita dai medici di medicina generale e in alcune realtà anche da infermieri con particolare training, pare poco proponibile nel nostro paese; infatti, gli operatori che di norma eseguono l'esame endoscopico sono gli stessi che effettuano comunemente negli stessi servizi la colonscopia. I vantaggi del suo impiego sono quelli di dover fare una preparazione più semplice e di non richiedere necessariamente una sedazione[2, 26].

Non conosciamo ancora qual è l'intervallo di tempo migliore per la rettosigmoidoscopia flessibile. Inoltre, la rettosigmoidoscopia deve essere seguita dalla colonscopia totale quando viene riscontrato un adenoma ad alto rischio, oppure un numero di polipi maggiore di 3 o un polipo a istologia villosa, con diametro maggiore di 1 cm. L'American College of Gastroenterology raccomanda questa procedura a intervalli di cinque anni, ma è verosimile che nel futuro gli intervalli possano essere di maggiore durata[38]. I limiti della tecnica sono rappresentati dalla mancata esplorazione di tutto il colon e dal fatto che una parte considerevole dei carcinomi e degli adenomi (fino al 40%) può sfuggire all'indagine; è stata dimostrata, infatti, una progressione della neoplasia verso il colon prossimale con l'evolvere dell'età. Uno studio è in atto nel Regno Unito e in Italia, per verificare l'ipotesi che una rettosigmoidoscopia eseguita verso i 60 anni, seguita dalla colonscopia soltanto quando viene riscontrato un adenoma ad alto rischio, possa essere una procedura efficace nel ridurre l'incidenza di cancro. I primi risultati suggeriscono che lo screening endoscopico con rettosigmoidoscopio eseguito all'età di 55-64 anni è fattibile, accettabile dalla popolazione e relativamente efficace. La prevalenza delle neoplasie è alta e il numero di colonscopie eseguite (5% dei casi) è basso. L'accettabilità e la tolleranza sono però limitate (23%).

Colonscopia

La colonscopia deve essere considerata il più importante mezzo per lo studio del colon, quindi la tecnica più efficace per lo screening del CCR. Essa è gravata da qualche complicazione che l'utente deve conoscere (la complicanza maggiore è la perforazione descritta in 2-3 casi per 1000 esami e il sanguinamento in caso di polipectomia); richiede un impatto organizzativo importante che solo pochi paesi possono garantire. Viene proposta ogni 10 anni a partire dai 50 anni come opzione di screening nell'ambito del rapporto medico-paziente. Questa procedura, proposta dai gastroenterologi americani come possibile strategia preferenziale, ma per la quale non vi sono ancora dati di efficacia, ci sembra poco proponibile nel nostro paese sulla popolazione generale, almeno in questo momento, per problemi organizzativi, anche se può essere offerta in realtà selezionate [19, 30, 39, 40, 45]. Analoghe condizioni valgono per la strategia di una sola colonscopia nell'arco della vita, attualmente oggetto di un trial di fattibilità in USA[37]. Non sono disponibili studi sulla riduzione della mortalità usando la colonscopia. Gli argomenti a suo favore sono indiretti. Se la rettosigmoidoscopia, che esamina meno della metà del colon, consente una riduzione della mortalità del 50%, la colonscopia, esaminando tutto il viscere dovrebbe consentire risultati più soddisfacenti con un modesto disturbo addizionale della colonscopia rispetto alla rettosigmoidoscopia[9]. Secondo i dati del National Polyps Study, la colonscopia ha dimostrato di ridurre del 76% l'incidenza del CCR in una popolazione sottoposta a sorveglianza perché affetta da polipi e quasi di azzerare la mortalità. Uno studio multicentrico italiano in corso di pubblicazione mostra una riduzione di incidenza del 66% rispetto a quella attesa nella popolazione generale, in soggetti sottoposti a colonscopia e polipectomia tra il 1980 e seguiti fino al dicembre 1996. Un altro studio americano condotto in soggetti asintomatici afferenti agli ospedali per veterani negli Stati Uniti, ha dimostrato che lesioni polipose (di qualsiasi natura) sono presenti in circa un terzo della popolazione, mentre i polipi avanzati sono molti di meno (8%). Inoltre, si mette in luce come una sostanziale percentuale di pazienti con neoplasia avanzata prossimale (52%) che non avevano adenomi distalmente alla flessura splenica sarebbero sfuggiti alla sigmoidoscopia di screening[14, 24, 28].

Clisma opaco doppio contrasto

Tale tecnica non permette alcun approfondimento diagnostico (biopsia) e nessun intervento terapeutico (polipectomia). La sua capacità di diagnosticare piccole lesioni è poco soddisfacente. Per tutte queste ragioni non è considerata l'indagine di scelta dello screening del CCR. Uno studio del National Polyps Study mette in evidenza che in pazienti in corso di sorveglianza a cui è stato proposto di eseguire un clisma opaco doppio contrasto oltre alla colonscopia, si identifica con il clisma solamente un quarto dei polipi, specialmente se di dimensioni inferiori a 1 cm. In 139 pazienti il clisma opaco ha diagnosticato polipi sfuggiti alla colonscopia, ma che sono stati confermati solo in 19 casi alla colonscopia. Lo studio dimostra come il clisma opaco trovi scarse indicazioni per un programma di screening. Al momento attuale non esistono dati di efficacia del clisma opaco nel ridurre la mortalità[18].

Test genetici

Il CCR ha una patogenesi molecolare ben definite che coinvolge alcune successive alterazioni genetiche che comportano l'eventuale sviluppo di un carcinoma. E questo è importante non tanto per i soggetti a rischio normale o medio, quanto in quelli a rischio elevato. Oltre a permettere di comprendere la patogenesi delle neoplasie sporadiche del colon e del retto la genetica ha permesso di documentare i geni suscettibili di modificazioni che possono essere trasmessi nelle famiglie. Questo è particolarmente importante, non tanto nelle poliposi familiari o nelle sindromi di Turcot e Gardner, quanto nelle forme non poliposiche o neoplasie ereditarie del colon che costituiscono circa il 5-13% di tutti i tumori maligni del colon stesso. Pur basandosi la diagnosi sulla storia clinica e familiare, i test genetici disponibili permettono una definizione delle basi genetiche della malattia, e in particolare l'identificazione dei membri della famiglia a rischio. Pertanto questi dovrebbero essere usati per: confermare una sindrome in un individuo o una famiglia sospetta di avere una sindrome ereditaria di cancro del colon desunta dai riscontri clinici; riscontrare le mutazioni genetiche nei vari soggetti di una famiglia conosciuta come portatrice di una sindrome ereditaria; determinare quale particolare individuo di una famiglia con una sindrome ereditaria conosciuta e con una mutazione genetica sia il portatore del gene mutante. Tali ricerche sono fortemente raccomandate dalla Società americana di oncologia clinica, tuttavia con costi molto elevati qualora si sviluppasse questo tipo di ricerca. Ricerca che, peraltro, non bisogna troppo enfatizzare poiché sviluppare la genetica della sindrome ereditaria del cancro non poliposico comporta, non solo una appropriata gestione del paziente, ma anche una opportuna pianificazione riguardo i membri della famiglia che devono essere coinvolti nei test genetici, non tralasciando le implicazioni che promanano dal riscontro di test positivi (ulteriori approfondimenti, i tempi, le modalità, eccetera)[38].

Difficoltà nello sviluppo di programmi di screening e conclusioni

Dal confronto fra tutti i fattori che dovrebbero spingere a un'azione maggiormente incidente nella prevenzione dei tumori del CCR e la realtà degli impegni praticamente messi in atto nelle varie regioni italiane, appare carente sia la valutazione adeguata del fenomeno sia, di conseguenza, una vera politica che spinga a prendere le misure necessarie a prevenire il suo impatto sulla salute dei cittadini. Per questo ci si deve chiedere quali sono le vere difficoltà che per ora impediscono una diffusione dei programmi di screening sul CCR in tutto il territorio nazionale come, per esempio, i programmi già esistenti e consolidati sul cancro dell'utero o della mammella. Innanzitutto, potrebbe essere d'ostacolo una a visione culturale negativa del problema, poiché non esiste una vera coscienza nella popolazione sulla sua gravità, come si è consolidata per esempio sul citato cancro della cervice; questo aggravato dal fatto che il colon con le sue deiezioni è spesso considerato un organo poco nobile e che per il suo studio sono necessari esami poco gradevoli, come raccogliere le feci o l'introduzione nel retto di una sonda più o meno dolorosa, preceduta da una pulizia esasperante. Inoltre, non si apprezza ancora una sensibilità delle istituzioni che sovrintendono la prevenzione e un'azione propositiva per lanciare programmi di screening che sono visti (o temuti) o perché molto complicati o molto costosi o, infine, evitati per ambedue i motivi. Infatti, se si guardano i vari programmi di screening oncologici posti nei piani sanitari regionali, si fanno delle proposizioni d'intenti anche sul cancro del colon il cui lancio è demandato per lo più dopo una valutazione di fattibilità da parte di commissioni o gruppi di lavoro, vedi per esempio quello dell'Emilia-Romagna, ma si potrebbe citare quello della Lombardia, della Liguria e altre ancora. L'unica regione che ha già deliberato i mezzi per iniziare questa campagna è la Regione Abruzzo, con la delibera che ha stanziato un miliardo di lire[35]. Poiché quindi lo screening generalizzato del CCR ha per ora una ridotta compliance da parte della popolazione (negli USA, solo un terzo della popolazione ha risposto alle campagne di screening) e anche dalle istituzioni, sarebbe opportuno iniziare con campagne educative mirate e concentrare gli sforzi sulle popolazioni a maggiore rischio che sarebbe il modo più efficace per ottenere una migliore adesione, considerando la sensibilizzazione indotta da altri eventi infausti in famiglia. In questa partita, oltre ad alcune istituzioni o gruppi particolarmente dedicati diffusi dal Centro al Nord Italia, dovrebbero intervenire anche le Unità gastroenterologiche supportate dalle ASL, con il coinvolgimento dei medici di medicina generale. Naturalmente con un certo costo che, tuttavia, è ampiamente compensato dall'ovvia considerazione che ben più costosa appare l'insorgenza e la diffusione del cancro non diagnosticato in tempo, sia in termini di ricovero, intervento, chemioterapia sia di diminuzione degli anni vita, senza contare i costi individuali in termine di malessere fisico, psicologico e sociale. In questo devono tuttavia essere inclusi i costi psicologici indotti dall'entrata nello screening, i rischi ed eventuali complicanze connesse con le procedure diagnostiche come la colonscopia. Un ultimo aspetto è dato dalla capacità delle strutture di affrontare un così elevato carico di prestazioni necessarie. Si è calcolato, infatti, che la proposta di eseguire la ricerca del sangue occulto nella popolazione oltre i 50 anni e con un'adesione del 50% richiederebbe l'esecuzione di più di 400.000 colonscopie l'anno (che sono all'incirca tutte le colonscopie che si eseguono in Italia, molte delle quali, bisogna dirlo, hanno già una valenza di screening). Pertanto, tutte le valutazioni fin qui fatte devono portare a stringere i tempi per iniziare un'opera seria di screening che coinvolga finalmente la sanità a livello regionale.

Conflitti d'interesse dichiarati: nessuno

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