Numero: 3 - 2002

Riassunto Abstract

Introduzione Materiali e metodi Risultati Discussione Bibliografia Autori

La scintigrafia dei recettori della somatostatina (octreoscan) nel follow up dei pazienti con carcinoide bronchiale

Gian Carlo Montini, Mohsen Farsad, Stefano Fanti, Eleonora Del Giudice, Annadina Romeo, Daniela Pagani, Alessandro Bini, Manuela Grazia, Francesco Sellitri, Francesco Petrella, Nino Monetti

Introduzione

I carcinoidi bronchiali sono neoplasie relativamente rare: la loro incidenza varia in letteratura dall'1% al 5% di tutte le neoplasie broncopolmonari[1, 2, 3], mentre costituiscono il 10% di tutti i tumori carcinoidi[4, 5]. Non sembrano prediligere un sesso rispetto all'altro[6, 7], anche se in alcune casistiche prevale il sesso femminile[2]. Per quanto riguarda l'età, si nota come questa neoplasia possa colpire qualsiasi decade, anche se pare più frequente nella V o VI con età media di 50-56 anni[3]. Nei lavori più recenti[8], viene riportata un'alterazione genica nelle cellule neoplastiche; il patrimonio genetico delle cellule normali è tuttavia inalterato, quindi tale neoplasia non risulta essere ereditaria. I carcinoidi vengono suddivisi in forme tipiche (caratterizzate da assenza o assoluta rarità delle mitosi in atto, monomorfismo cellulare, regolarità dei nuclei che sono raramente ipercromici, rapporto nucleo-citoplasma regolare, pleiomorfismo architettonico ma con disposizione cellulare ordinata, assenza di aree di necrosi) e atipiche[9]. Dalla letteratura[10, 11] risulta una significativa, ma non assoluta, corrispondenza tra tipo istologico e sede della neoplasia. Infatti, molti dei tumori periferici sono carcinoidi atipici, mentre la maggioranza dei tumori centrali risultano essere tipici. Per quanto riguarda, invece, la prognosi a lungo termine in vari studi hanno dimostrato risultati diversi[12, 13, 14]: la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoidi atipici varia da 39% a 73% e quella dei pazienti con carcinoidi tipici da 79% a 100%. L'istogenesi dei carcinoidi non è stata ancora completamente chiarita: appare verosimile che i carcinoidi bronchiali derivino dalle cosiddette cellule di Kulchitzky[12] (che originano dalla cresta neurale e sono dotate di argentaffinità, e talvolta con capacità neuroendocrina); studi più recenti[2] sembrano, invece, dimostrare un'origine dalle cellule staminali dell'epitelio bronchiale (secondo quest'ipotesi un'attività neuroendocrina è svolta da alcuni sottotipi di tumori a istogenesi epiteliale). Sulla base della natura neuroendocrina dei carcinoidi bronchiali, è stato proposto l'impiego della SRS come tecnica per la diagnosi dei pazienti affetti da tale forma neoplastica. Infatti, l'accuratezza della SRS in varie neoplasie neuroendocrine è stata ampiamente dimostrata[15]. Il ¹¹¹In-pentetreotide ([¹¹¹Indio-DTPA-D-Phe1]-octreotide, commercialmente denominato octreoscan), è il radiofarmaco impiegato per la SRS; il ¹¹¹In-pentetreotide si ritrova intatto nel plasma e nelle urine fino a 4 ore dopo la somministrazione endovenosa, quando la radioattività circolante ammonta a meno del 10% della attività somministrata; il radiofarmaco ha una clearance ematica molto rapida, poiché viene eliminato principalmente per via renale[15]. Gli organi più esposti dosimetricamente sono i reni, la milza, la vescica e il fegato. Nell'uomo il tracciante si accumula fisiologicamente nell'ipofisi, nella tiroide, nella milza, nelle ghiandole salivari, nel fegato, nei reni e nella vescica. In condizione di non digiuno, la colecisti è visualizzata occasionalmente dalla scintigrafia nelle immagini planari e spesso nelle immagini SPECT della 24° ora. La relativa bassa clearance del radioligando attraverso il sistema epatobiliare favorisce il suo utilizzo nella SPECT dell'addome. Per quanto riguarda il meccanismo di fissazione dell'octreoscan ai recettori, esistono dati sulla cinetica di accumulo del tracciante che indicano che il 50% del radiofarmaco biodisponibile viene accumulato in modo specifico nelle prime ore dopo l'iniezione, mentre il rimanente 50% si fissa nelle 24 ore successive, con legame stabile fino alla 48° ora. Lo scopo del nostro studio è stato quello di sottoporre i pazienti con carcinoide bronchiale a scintigrafia con ¹¹¹In-pentetreotide, per valutare i risultati di tale tecnica rispetto alle convenzionali tecniche di imaging nel follow up e nella stadiazione pretrattamento.

Materiali e metodi

Abbiamo studiato 35 pazienti con tumore carcinoide bronchiale dimostrato o sospettato, giunti all'osservazione dal 1994 al 2001 presso l'Unità operativa di medicina nucleare dell'Ospedale Policlinico S.Orsola-Malpighi. Di questi 35 pazienti, 20 erano maschi e 15 femmine, di età compresa tra 29 e 76 anni. In 31 pazienti era stata fatta diagnosi istopatologica, in quanto 29 pazienti sono giunti alla nostra osservazione dopo trattamento chirurgico e 2, non operabili a causa dell'avanzata diffusione della malattia, avevano eseguito un esame bioptico di una delle numerose lesioni; nei restanti 4 pazienti la diagnosi era stata sospettata sulla base dei dati clinici, laboratoristici (elevati livelli di peptidi circolanti) e radiologici (tecniche convenzionali di imaging). Tutti i pazienti sono stati studiati con scintigrafia per i recettori della somatostatina, 26 pazienti con tomografia computerizzata (TC), 4 pazienti con ultrasonografia (US), 2 pazienti con risonanza magnetica (RM) e 12 pazienti con radiografia del torace. Lo studio scintigrafico è stato eseguito utilizzando ¹¹¹In-pentetreotide. La mattina dell'esame è stata somministrata per via endovenosa una dose di 120 MBq di radiofarmaco. Sono state successivamente acquisite immagini planari total body in proiezione anteriore e posteriore a distanza di 4 e 24 ore dall'iniezione del tracciante recettoriale e immagini tomoscintigrafiche alla quarta ed, eventualmente, alla ventiquattresima ora. Per le scansioni total body è stata utilizzata una gamma camera multitesta a grande campo di vista, equipaggiata con collimatori a fori paralleli per le medie energie (Picker Prism 2000). I parametri di acquisizione per le immagini planari total body sono stati i seguenti: finestra centrata su entrambi i picchi energetici dell'¹¹¹Indio (172 e 245 keV), con ampiezza della finestra del 20%; i dati di entrambe le finestre sono stati sommati nei frame di acquisizione, con matrice di acquisizione di 256x1024; i vari distretti corporei sono stati esaminati in proiezione anteriore e posteriore. Lo studio tomoscintigrafico è stato eseguito utilizzando la medesima gamma camera e i seguenti parametri: acquisizione step and shoot con orbita ellittica di 360°, 120 step, 3° per ogni step, 20 secondi/step, con matrice di acquisizione 64x64; ricostruzione delle immagini con il metodo della retroproiezione filtrata + 3D postfiltro low pass di ordine 0,8 e frequenza di cut off 0,40 cm^-1; riallineamento delle immagini secondo gli assi transassiale, coronale e sagittale. Gli studi TC sono stati eseguiti in maggior parte (22/26 esami) utilizzando una TC spirale dual slice; tutti gli studi sono stati eseguiti con e senza mezzo di contrasto. Per la valutazione della correttezza diagnostica dei reperti riscontrati dalle diverse tecniche di imaging si è utilizzato un approccio clinico, nell'impossibilità di avere un definitivo riscontro bioptico di tutte le lesioni messe in luce. Anzitutto, per ognuna delle tecniche di imaging si sono identificati i reperti da considerare riferibili a patologia neoplastica, definiti positivi per lesione. Successivamente, un referente clinico ha preso in considerazione tutti i dati disponibili (anamnestici, clinici, laboratoristici, di imaging e di follow up) e ha stabilito se i reperti trovati dalle indagini di imaging quali positivi fossero da considerarsi veri positivi o meno. Sono state classificate come vere positive le lesioni identificate da più di una tecnica di imaging, nonché quelle confermate dai dati istologici o di follow up.

Risultati

La scintigrafia con ¹¹¹In-pentreotide ha dimostrato la presenza di una o più lesioni neoplastiche in 16 dei 35 pazienti; nei rimanenti 19 pazienti, già tutti sottoposti a trattamento chirurgico, la scintigrafia non ha documentato la presenza di lesioni. In 26 pazienti la scintigrafia ha confermato le informazioni già ottenute dalle altre tecniche: 17 negativi e 9 positivi, con dimostrazione dello stesso numero e della stessa sede delle lesioni (tabella 1).

Nel 7° paziente della tabella 1 la TC è risultata negativa per lesioni riferibili alla patologia da CB, mentre ha evidenziato una lesione surrenalica, poi dimostrata come adenoma surrenalico sulla base della scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo. In 6 pazienti la scintigrafia con 111In-pentetreotide ha dimostrato la presenza di lesioni focali non messe in luce dalle altre tecniche (tabella 2).

In 1 paziente la SRS ha evidenziato la presenza di un numero inferiore di lesioni rispetto alla TC; la SRS ha dimostrato solamente 2 delle 4 lesioni toraciche documentate dalla TC. Complessivamente la sensibilità della varie tecniche di diagnostica per immagini nella localizzazione delle lesioni da carcinoide bronchiale è risultata del 94% per la SRS (32 lesioni su 34), del 60% per la TC (15 lesioni su 25), del 83% per la US (5 lesioni su 6) mentre l'Rx torace ha rivelato 1 lesione su 4 e la RM ha mostrato 1 lesione su 3. In 2 pazienti la scintigrafia è riuscita a chiarire i dati incerti forniti dalla TC; in entrambi i pazienti la SRS ha correttamente escluso la presenza di malattia, mentre la TC ha fornito dati incerti, documentando la presenza di 1 lesione toracica sospetta in 1 paziente e di 2 lesioni addominali sospette in un altro paziente.

Discussione

I carcinoidi bronchiali, in base alla presenza di manifestazioni cliniche correlate all'effetto biologico dei mediatori chimici coinvolti, si suddividono in biologicamente attivi e inattivi. La gran parte dei carcinoidi bronchiali non è dotata di attività secretoria (carcinoidi biologicamente inattivi o non funzionanti), non metastatizza e pertanto ha un decorso relativamente benigno per lungo tempo e risulta in genere asportabile chirurgicamente. Molto meno frequenti sono le forme biologicamente attive (sindrome da carcinoide), che rappresentano circa il 10% dei casi[16] e si manifestano di solito con la sindrome da carcinoide atipica. Le manifestazioni cliniche della sindrome da carcinoide tipica comprendono la triade flushing cutaneo, diarrea e malattia valvolare cardiaca, meno comunemente teleangectasie, sibili polmonari e ipotensione parossistica. La diagnosi clinica di carcinoide bronchiale, in particolare delle forme funzionanti si basa sulla determinazione dell'escrezione urinaria di 5-HIAA, che risulta il test diagnostico più utile[17]. Nelle forme non funzionanti la diagnosi non è in genere sospettata prima della resezione chirurgica o della biopsia epatica di lesioni metastatiche. Le tecniche di imaging sono necessarie per la localizzazione del tumore primitivo (di grande importanza, in quanto la terapia chirurgica è universalmente considerata l'approccio di scelta) e per mettere in risalto l'esistenza di eventuali metastasi. Le procedure diagnostiche maggiormente impiegate nella diagnosi iniziale e nella stadiazione sono la radiografia del torace, la broncoscopia e la tomografia computerizzata. Queste ultime due tecniche (broncoscopia con fibre ottiche e TC spirale) sono sicuramente quelle che consentono la diagnosi nella maggior parte dei casi[18]. Dal momento che la maggior parte dei carcinoidi bronchiali è localizzata nei bronchi centrali, i reperti radiologici sono in genere correlati alla presenza di ostruzione bronchiale. I carcinoidi bronchiali centrali si manifestano come noduli endobronchiali o masse ilari o periilari, generalmente ben definite, ovoidali o rotondeggianti[19]. Anche la SRS può comunque rivestire un significativo ruolo nella valutazione dei carcinoidi bronchiali[15]. I risultati del nostro studio confermano che la scintigrafia con ¹¹¹In-pentetreotide è in grado di visualizzare i carcinoidi bronchiali, che esprimono i recettori per la somatostatina. Mentre vi è una rilevante quantità di pubblicazioni inerenti la diagnosi iniziale dei carcinoidi bronchiali, molti meno lavori sono disponibili riguardo le tecniche di imaging nel follow up di tale patologia. Sulla base dei nostri dati, la sensibilità diagnostica della SRS è risultata significativamente superiore alle convenzionali tecniche di immagine, cioè radiografia del torace, tomografia computerizzata, risonanza magnetica nucleare e ultrasonografia addominale, con le quali è stata confrontata. Infatti, la scintigrafia ha permesso di confermare localizzazioni neoplastiche già documentate in precedenza e di dimostrare nuove lesioni tumorali in 6 casi su 35 pazienti. Una caratteristica peculiare della SRS è la possibilità di identificare anche metastasi asintomatiche (per esempio metastasi ossee in 3 dei nostri pazienti), grazie alla capacità di esplorare tutti i distretti corporei con un singolo esame. La sensibilità della tecnica è maggiore se si utilizza lo studio tomografico (SPECT) a completamento delle immagini planari che, nel caso di localizzazioni addominali, risultano di difficile interpretazione a causa dell'elevata attività di fondo dovuta alla clearance epatica e renale del radiofarmaco recettoriale. La nostra esperienza ha messo in luce che è indispensabile eseguire tomografie di elevata qualità al fine di ottenere un'alta sensibilità diagnostica. A tale riguardo, va sottolineato che, soprattutto per quanto riguarda piccole lesioni sia epatiche sia toraciche, questi requisiti vengono soddisfatti dall'impiego di gammacamera multitesta di ultima generazione. Talora la scintigrafia per i recettori della somatostatina è in grado di rilevare lesioni di diametro inferiore al potere di risoluzione dell'apparecchio utilizzato, grazie all'elevata densità recettoriale presente sul tessuto tumorale. Ciò fornisce un ulteriore vantaggio, perché i carcinoidi sono neoplasie di piccole dimensioni, per cui non sempre è facile documentarne l'esistenza. In conclusione, la scintigrafia con ¹¹¹In-pentetreotide appare una tecnica accurata che può essere proposta di prima istanza nel follow up dei pazienti con carcinoide bronchiale. Inoltre, lo studio di fissazione del radiofarmaco può rivestire rilevanza nel corretto approccio terapeutico chirurgico o medico per ciascun paziente. Tra l'altro, può fornire indicazioni di carattere prognostico, soprattutto in tema di responsività al trattamento medico con analoghi della somatostatina non radiomarcati.

Conflitti d'interesse dichiarati: nessuno

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